Amerikai színész. A magát Johann Sebastian Bach leszármazottjának valló MacLachlan a Washington állambeli Yakima városka szülötte, ahol egész ifjúkorát töltötte. 1982-ben végzett a Washington Egyetem Képzőművészeti Karán, s színészi pályáját színházi darabokban kezdte, de feltűnt a Miami Vice sorozat egyik epizódjában is.
MacLachlan szerencsecsillaga az akkoriban még viszonylag kevéssé ismert David Lynch-csel történt találkozása után kezdett felragyogni. Előbb a Dűne, majd a Kék bársony című filmben dolgozott együtt a bizarr lelkivilágú rendezővel. Klasszikusan jó megjelenése és az azt ellensúlyozó hideg, szinte érzelemmentes arckifejezése Lynch hatalmas sikert aratott Twin Peaks sorozatának Dale Coopereként vált emlékezetessé a tévénézők körében. A misztikus hangulatú sorozat aprólékosságig professzionális FBI-ügynöke nem kis részben neki köszönhetően került a kultúrtörténet olyan jelentős detektívjeinek neve mellé, mint Sherlock Holmes, Hercule Poirot vagy Dick Tracy (A széria MacLachlan mellett olyan színészeknek szerzett ismertséget, mint Lara Flynn Boyle vagy Sheryl Lee.).
Bár nemet mondott Oliver Stone ajánlatára, aki a Szakasz című háborús eposzának főszerepére kérte fel (a szerepben végül Charlie Sheen alapozta meg hírnevét), MacLachlan karrierje továbbra is töretlenül ívelt felfelé: ő játszotta Ray Manzarek, a legendás Doors zenekar billentyűsének szerepét Stone The Doors című mozijában, majd a Twin Peaks Tűz jöjj velem című moziváltozatával tért vissza Cooper ügynökhöz. Feltűnt a Flintstone család élő szereplőkkel forgatott verziójában, illetve Kafka Joseph K.-jaként A per 1993-as adaptációjában.
A bukásként elkönyvelt 1995-ös Showgirls sikertelensége nem lohasztotta le a színész vállalkozó kedvét, aki a későbbiekben olyan mozikban lépett fel, mint a Mad Dog Time vagy az Egyéjszakás kaland, illetve a többszörös Golden Globe-jelölt Sex And The City című tévésorozat.